新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志：CD38單抗CM313在治療免疫性血小板減少癥中顯示良好療效和安全性
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?2024年06月20日
CD38單抗CM313在治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥中表現(xiàn)出快速且持續(xù)的療效反應(yīng)，且安全性良好。
基于CD38的作用機(jī)制，及臨床初步療效結(jié)果，CM313有望成為復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)免疫性血小板減癥等自身免疫性疾病的創(chuàng)新型治療選擇。2024年6月20日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）張磊/楊仁池團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（IF=158.5）上發(fā)表了題為A Novel Anti-CD38 Monoclonal Antibody for Treating Immune Thrombocytopenia的研究論文，在全球范圍內(nèi)首次報(bào)告了基于CD38靶點(diǎn)的新型抗體CM313治療免疫性血小板減少癥（ITP）的研究成果。CM313是由康諾亞自主研發(fā)的靶向CD38的人源化單克隆抗體，是中國首款獲國家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)申請批準(zhǔn)的國產(chǎn)CD38抗體。該論文前瞻性地評估了CM313治療免疫性血小板減少癥的安全性和療效，并揭示了CD38單抗治療免疫性血小板減少癥的可能機(jī)制。
該研究是一項(xiàng)研究者發(fā)起的、單臂、開放性1/2期臨床研究，共納入了22例免疫性血小板減少癥患者，以評估CD38單抗CM313治療免疫性血小板減少癥的安全性和有效性。入組患者接受每周一次的CM313治療（16mg/kg），共計(jì)8周，隨后進(jìn)入16周的觀察隨訪期。安全性以不良事件的發(fā)生率及嚴(yán)重程度來評估，有效性以8周內(nèi)連續(xù)2次血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L的患者比例作為主要評估指標(biāo)。
01
快速、持久提升患者血小板計(jì)數(shù)，降低出血風(fēng)險(xiǎn)
研究結(jié)果顯示，CM313治療免疫性血小板減少癥能夠快速、持久提升患者血小板計(jì)數(shù)，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。在8周的治療期間，95.5%的患者 (21/22）實(shí)現(xiàn)了血小板計(jì)數(shù)≥50×109//L，并且血小板計(jì)數(shù)首次≥50×109/L的中位時(shí)間僅為1周。第8周時(shí)總有效率為81.8%（18/22），第12周時(shí)為86.4%（19/22），第24周時(shí)為63.6%（14/22），中位累積緩解持續(xù)時(shí)間為23周（IQR，17~24）。出血患者的比例從基線時(shí)的68.2%（15/22）下降到第8周和第24周時(shí)的4.8%（1/21）和9.5%（2/21）。
02
未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，安全性良好
安全性方面，CD38單抗治療免疫性血小板減少癥未發(fā)生治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，安全性良好。最常見的治療相關(guān)不良事件為輸液反應(yīng)和上呼吸道感染，大多數(shù)為1級或2級，其中所有輸液反應(yīng)均發(fā)生在首次輸液期間。
03
“雙管齊下，齊頭并進(jìn)”協(xié)同作用機(jī)制
機(jī)制方面，該研究探索了免疫性血小板減少癥患者經(jīng)CD38單抗治療后的外周血免疫狀態(tài)改變，并利用免疫性血小板減少癥小鼠模型對脾臟中單核巨噬的系統(tǒng)變化進(jìn)行研究，首次提示CD38單抗除了通過清除免疫性血小板減少癥患者體內(nèi)的抗體分泌細(xì)胞，阻斷抗體介導(dǎo)的血小板破壞獲得持續(xù)治療反應(yīng)以外，還能抑制單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞毒性作用，通過直接阻斷血小板吞噬破壞來迅速提升血小板水平。“雙管齊下，齊頭并進(jìn)”的協(xié)同作用機(jī)制為CM313高效、快速、持久提升血小板的臨床療效提供了有力保障。
研究整體顯示，CM313在95.5%的既往接受過多種治療的原發(fā)免疫性血小板減少癥成人患者中表現(xiàn)出良好的療效反應(yīng)，能夠快速、持久提升患者的血小板水平，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，安全有效，為患者提供了一種極具應(yīng)用前景的新型治療選擇，有望為該疾病及類似自身免疫性疾病的治療模式帶來革命性的改變。該研究的完成，亦標(biāo)志著中國科學(xué)家在免疫性血小板減少癥領(lǐng)域取得了“從無到有”的突破性創(chuàng)新成果，有望改寫全球指南。
免疫性血小板減少癥是一種常見的自身免疫性出血性疾病，以抗體介導(dǎo)的血小板破壞加速和生成受損為特征，現(xiàn)有治療方式仍存在未被滿足的臨床需求，部分患者面臨著嚴(yán)重出血、生活質(zhì)量降低以及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的威脅。CD38陽性長壽命漿細(xì)胞（LLPC）能夠持續(xù)產(chǎn)生致病性抗體，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或難治，這被認(rèn)為是僅通過清除CD20陽性B細(xì)胞無法實(shí)現(xiàn)ITP患者持久臨床獲益的一個(gè)重要原因。通過靶向CD38分子來清除包括長壽命漿細(xì)胞在內(nèi)的抗體分泌細(xì)胞，有望為免疫性血小板減少癥的治療提供新的獲益。
除免疫性血小板減少癥外，此前，CM313已在治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤及淋巴瘤中顯示出了初步有效性。其I期臨床研究數(shù)據(jù)已于第28屆歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）年會上以壁報(bào)形式發(fā)布，CM313治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者在≥2.0 mg/kg 劑量水平下顯示出初步有效性，且總體安全性良好。此外，鑒于觀測到CM313在多發(fā)性骨髓瘤及淋巴瘤適應(yīng)癥中對漿細(xì)胞有優(yōu)異的清除效果， 康諾亞還進(jìn)一步探索CM313在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的治療前景，持續(xù)推進(jìn)了一項(xiàng)評價(jià)CM313在系統(tǒng)性紅斑狼瘡受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、免疫原性及初步療效的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增、多次給藥的Ib/IIa期臨床研究。
鑒于在臨床前的可觀療效，同時(shí)基于CD38的作用機(jī)制，及臨床初步療效結(jié)果，CM313有望成為復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)免疫性血小板減癥等自身免疫性疾病的創(chuàng)新治療選擇。